Métabolismes : fer, lipides et xénobiotiques

Responsables scientifiques

Olivier LORÉAL (UMR INSERM 991 - UR1)
Christian DIOT (UMR 1348 INRA - Agrocampus Ouest)
Fabrice LAINÉ (CIC 0203, CHU de Rennes - Inserm - UR1)
Anne-Marie JOUANOLLE (CHU Rennes, Laboratoire de Génétique Moléculaire)
Bernard FROMENTY (UMR INSERM 991

Des anomalies métaboliques sont impliquées dans de nombreuses situations délétères que ce soit pour l'homme ou pour la production animale. Une meilleure compréhension des mécanismes conduisant à ces situations est donc nécessaire.

Trois grands métabolismes sont ciblés : le métabolisme du fer (animateurs Olivier Loréal et Anne Marie Jouanolle), celui des lipides (animateur Christian Diot), et le métabolisme des xénobiotiques qui joue un rôle dans la détoxification et la réponse au stress (animateur Bernard Fromenty).

Objectifs et stratégies

Poursuivre la caractérisation du métabolisme du fer et de ses pathologies en s'attachant à préciser :
les mécanismes hépatiques intrinsèques impliqués dans le contrôle du métabolisme du fer,
la  relation entre le métabolisme du fer et des situations pathologiques : surcharge en fer, anémie inflammatoire, maladies hépatiques chroniques stéatosiques alcooliques ou non alcooliques, altérations du métabolisme glucido-lipidique.
Nous intègrerons de nouvelles dimensions comme l'étude du rôle des microARNs et des études métaboliques (isotopes stables) et fonctionnelles. Les liens avec les équipes de l'INRA  permettront de réaliser de nouvelles approches. Nous voulons à terme développer de nouvelles méthodes diagnostiques (évaluation métabolique, biochimique, génétique) et de nouveaux traitements (chélateurs, molécules régulatrices du métabolisme du fer).

S'attacher à préciser le métabolisme des lipides :
chez les mammifères  en précisant les anomalies du métabolisme des lipides au cours de l'obésité, la stéatose hépatique et le diabète de type 2 -et leurs conséquences- ainsi que l'impact de l'alcool et des xénobiotiques,
chez l'oiseau, animal de production et animal modèle, à maîtriser le métabolisme des lipides, en identifiant des facteurs génétiques et environnementaux pour favoriser l'utilisation de l'énergie à des fins de production alimentaire ou de stockage de réserves lipidiques, en en caractérisant la relation avec le métabolisme du fer.

Mieux caractériser les mécanismes de détoxication et de réponse au stress, en particulier le métabolisme des xénobiotiques qui peut être à l'origine d'effets toxiques, mutagènes, voire cancérogènes du fait des interactions qu'ils peuvent avoir avec les molécules biologiques (lipides, acides nucléiques, protéines).
Seront particulièrement investigués les systèmes de défense, qui mettent en jeu des enzymes intervenant dans les différentes phases successives la détoxication, afin d'envisager des stratégies de prévention par l'alimentation contre les effets toxiques ou cancérogènes des médicaments et des contaminants. La recherche de polymorphismes génétiques et des facteurs hormonaux affectant l'expression d'un gène ou une activité enzymatique sera particulièrement réalisée.  La mise en place de tests de génotypage et l'utilisation de technologies de puces à ADN, et de reséquençage devraient contribuer à identifier des gènes de susceptibilité aux xénobiotiques et à un développement accru de la pharmacogénétique dans la pratique médicale courante.

Les équipes impliquées

La réalisation des travaux expérimentaux et biocliniques est rendue possible par une mise en commun des compétences de chacun qui doit permettre d'atteindre ces objectifs. Plusieurs équipes de recherche et services hospitaliers sont impliqués dans cette recherche :

Equipes de Recherche
1. Equipes Fer et Foie (O Loréal), Stress Défense et régénération (F Morel), Hépatotoxicité des xénobiotiques : influence de l’obésité (MA Robin, B Fromenty)  de l'UMR INSERM/UR1 991,
2. Equipe Régulation transcriptionnelle et oncogénèse (J Mosser) de l'UMR CNRS/UR1 6290,
3. Centre d'Investigation Clinique (Pr Y Deugnier, Dr F Lainé) CIC 0203 INSERM/CHU de Rennes/UR1,
4. UMR INSERM/UR1 936 (Pr A Burgun),
5. Equipe de Génétique et Génomique (P Le Roy) de l'UMR 1348 INRA/Agrocampus Ouest,
6. Equipe Physico-chimie des protéines et des lipides (Saïd Bouhallab) de STLO UMR INRA/Agrocampus Ouest,
7. Plateforme d'imagerie moyen animal de l'INRA Saint Gilles (Charles Henri Malbert) PRISM Biogenouest, permettant dans le futur de développer des études sur le miniporc.

Services et départements du CHU de Rennes
1. Service des Maladies du Foie (Pr P Brissot) auquel est rattaché le Centre de référence national des Surcharges génétiques en fer rares.
2. Service de Rhumatologie (Pr G Chales, Dr P Guggenbuhl)
3. Service d'Anatomo-pathologie (Dr B Turlin)
4. Département d'Imagerie (Pr Y Gandon),
5. Service de Biochimie (Pr C Bendavid, Dr M Ropert)
6. Service de Génétique Moléculaire (Pr V David, Dr AM Jouanolle)
7. Service de Génomique Médicale (Pr J Mosser)
8. Service de Nutrition (Pr F Bonnet)